Doug (Jack Black) e Griff (Paul Rudd), amici da sempre in piena crisi di mezza età, decidono di realizzare il remake del loro film preferito, Anaconda, e partono per girare nel cuore dell’Amazzonia.
Quando però una vera anaconda gigante appare sul set, la loro folle avventura si trasforma in una lotta disperata per sopravvivere.